CTCTC青年研究者在世界结核病舞台再展风采

在荷兰第三大城市海牙举行的第49届Union肺部健康大会上，已初露锋芒的中国青年研究者们在这场汇集结核病研究的盛宴上再展风采。在中国结核病临床试验合作中心（CTCTC）青年研究者培训项目的悉心栽培下，几位优秀的青年医师在世界的舞台上发出中国青年研究者的声音，在国际结核病学术界分享我国研究者的经验与智慧。

中国是耐药结核高发国家之一，抗结核注射剂应用较为普遍，但相关听力损害的数据较少。来自首都医科大学附属北京胸科医院的宋艳华医生针对中国8家收治 MDR-TB的三级医院的结核科医生进行问卷调查，研究问卷回收率为89.9%。156位医生在过去一年里都使用过抗结核注射剂，并且绝大多数(153/156 ,98.1%) 曾用于MDR-TB的治疗。其中使用最多的药物是阿米卡星 (155,99.4%), 其次是卷曲霉素 (102, 65.4%), 链霉素 (71,45.5%), 卡那霉素应用最少(2, 1.3%)。在3家有听力测试设备医院的65位医生中，仍有49.2%和41.5%的参与者在治疗前和治疗中对用注射剂的MDR-TB患者未进行听力测试，其余88位参与者所在的5家医院无听力检测设备。在有听力设备的单位未进行听力测试的主要原因是医生认为患者的主诉可以反映药物的耳毒性和患者的拒绝。绝大多数参与者据自己的临床经验认为注射剂相关的耳毒性发生率小于百分之十。在中国MDR-TB治疗管理中听力监测尚不普遍，需要一些举措来改善这些情况。

上海市公共卫生临床中心夏露代表中国结核病临床试验合作中心（CTCTC）汇报了题为“甘草酸二铵肠溶胶囊用于预防药物性肝损伤的RCT研究”。在2014-2016年以及后续的随访期中，联盟14家医院参与了这项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验并贡献了各自的研究信息。研究结果显示，在初治患者中，抗结核治疗同时预防性使用甘草酸二铵肠溶胶囊（DGEC）作为肝脏保护剂，对于缓和药物引起的肝损害有积极作用。在此研究中DGEC减少了5倍以上转氨酶升高事件的发生率（p<0.01），减少了因肝损害导致抗结核治疗方案中断/更改的发生率 (p<0.01)。此外，DGEC与抗结核药物核病使用并未增加其它药物不良反应的发生率。预防性肝脏保护的观念获得了国际同行的关注，同时也伴随疑问，夏露博士在会场与参会者进行了交流。

此外，夏露博士还汇报了一场E-poster及一场poster，E-poster主要介绍了一种由ESAT-6及CFP-10组合成的新型重组融合蛋白-RP22，用于诊断结核感染的安全性和耐受性。该试验为随机、双盲、单中心的1期临床试验，试验共纳入72例健康受试者，随机分为6组，每组患者分别接受0.1微克至4微克不等的剂量爬坡皮试试验，观察所有受试者的不良反应，结果表明除4微克剂量外，其他5个剂量组患者安全性及耐受性良好。poster主要介绍了Xpert MTB/RIF试验在真实世界的儿童结核病患者中的应用价值研究。试验共纳入145例儿童肺结核患者，分别以培养及临床诊断为金标准，比较Xpert MTB/RIF试验的灵敏度和特异度，结果表明Xpert MTB/RIF试验是儿童结核病的有效诊断工具，但单独使用Xpert MTB/RIF试验或结核菌培养可导致儿童结核病的漏诊，联合使用涂片、培养物和Xpert MTB/RIF试验优于单独使用三种方法。

苏州市第五人民医院唐佩军作了题为“过继性细胞免疫治疗提高化学治疗耐多药结核疗效”壁报交流。耐药结核病仍然是严重危害公众健康的疾病。细胞免疫在抗分枝杆菌免疫中发挥着关键作用，因此增强宿主免疫已成为结核病的替代治疗策略之一。作者单位进行了一项前瞻性队列研究，评估CIK免疫治疗联合抗结核化疗治疗耐多药结核病患者的有效性和安全性。共纳入18例耐多药结核病肺结核病例。9例单纯抗结核化疗，9例CIK联合化疗。随访治疗后0、1、3月两组临床症状、细菌学阴转情况及影像学吸收情况。研究结果显示，化学治疗联合CIK治疗（治疗组）与单纯抗结核化疗（对照组）相比,治疗组在第1月和3月治疗咳嗽、咳痰等临床症状改善明显优于对照组，两组之间有统计学差异 (P<0.05)。此外,CIK细胞治疗组在细菌学阴转中明显优于单纯化学治疗组，痰涂片阴转(8/9 VS 2/9)和培养阴转(9/9 VS 5/9) 。胸部CT吸收情况亦提示CIK细胞治疗组优于单纯化学治疗组。此外, CIK治疗组的病人体重增加比单纯化学治疗组明显。该研究结果提示，输注自体CIK细胞可以提高耐多药结核病患者的化疗疗效，包括症状、痰涂片、痰培养和胸部CT吸收。上述研究结果为耐多药结核病提供了一种新的免疫治疗方案。同时作者也指出，目前的研究是涉及少数患者的预实验研究，还需要通过更大的队列研究进行验证。此外，该治疗的具体机制还有待进一步研究。

来自深圳市第三人民医院的张培泽做壁报报告的题目是“抗结核药物血药浓度检测在初治结核病人中的应用”，属于结核病中的PK/PD研究专题，近年来，结核药物的PK/PD越来越受到重视，张培泽医生报道148例确诊结核病患者，使用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺后2小时及6小时的血药浓度情况，评价血药浓度监测在抗结核治疗中的作用。在148例患者中有36例（36/148,24.3%）服药后2小时利福平血药浓度低于国际通用血药浓度正常水平（8-24ug/ml），但36例患者中有13例（13/36,36.1%）服药后6小时血药浓度达到正常水平；148例患者的异烟肼、吡嗪酰胺血药浓度高峰均出现在服药后2小时。70例（70/148,47.3%）患者异烟肼低于国际通用血药浓度正常水平（3-6ug/ml）；以35-60ug/ml作为吡嗪酰胺血药浓度正常水平标准，17例（17/148,11.5%）患者吡嗪酰胺低于35/ml。得到的结论是利福平存在延迟吸收现象，服药后2小时及6小时血药浓度水平能更准确反映利福平血药浓度。异烟肼、吡嗪酰胺吸收良好，单一服药后2小时能反映体内血药浓度高峰。相比利福平、吡嗪酰胺，异烟肼存在更多的低血药浓度现象，这可能与亚洲人群中存在较高的异烟肼快速代谢有关。使用胰岛素控制血糖的糖尿病患者与普通结核病患者比较血药浓度水平无明显差异。如何将结核药物血药浓度与治疗转归、获得性耐药、药物不良反应相结合应用于临床指导药物使用是未来进一步研究的方向。

来自沈阳市胸科医院的陈禹作为第一届学员再次在UNION大会上展示风采，在10月27日的专题“诊断挑战：难以获得分枝杆菌”中，指出GeneXpert MTB/RIF等分子生物学诊断技术近年来广泛应用于肺外结核的诊断，而结核性腹膜炎作为腹腔内结核病的主要形式，由于腹腔积液的结核分枝杆菌培养检出率低，其获得微生物诊断困难，而分子诊断方法需要进一步的临床评估。她的研究回顾性分析了2015年1月至2017年6月在沈阳市胸科医院住院治疗的89例结核性腹膜炎患者的临床特征、CT扫描表现，以及血液、腹腔积液的实验室检测结果。研究显示结核性腹膜炎的临床表现以发热(71.9%，64/89)、腹痛腹胀(87.6%，78/89)、乏力盗汗(60.7%，54/89)为主。消瘦、营养不良者占24.2% (21/89)；恶心呕吐者占9.0%（8/89）；腹泻者占3.4%（3/89）；腹部检查压痛者占60.7% (54/89)、有移动性浊音者占50.6% (45/89)、有典型“揉面感”者占36.0% (32/89)。89例患者腹腔积液Rivalta试验均呈阳性，蛋白质定量＞25 g/L，淋巴细胞比率为80.0%～100.0%。腹腔积液外观呈草黄色者87例，淡红色者2例。腹腔积液白细胞计数＞0.5×109／L者81例；腹腔积液腺苷脱氨酶(ADA)活性增高（36 U/L为临界值）者 75例；腹腔积液结核分枝杆菌培养阳性率为28.1%(25/89)。而腹腔积液抗酸菌涂片及GeneXpert检测阳性率为0.0%。89例患者血液检查超敏C反应蛋白增高78例，红细胞沉降率增快83例。PPD试验阳性43例。全血结核感染T淋巴细胞斑点试验（T-SPOT.TB）检测结果阳性82例；其中25例腹腔积液进行T-SPOT.TB检测，阳性率为100.0%。腹部增强CT扫描：89例均提示腹腔积液征象，腹膜增厚38例，淋巴结肿大35例。研究可见结核性腹膜炎的诊断需要考虑高度的临床疑似指标进行综合临床诊断。应考虑发热、腹痛腹胀的临床表现和草黄色渗出液、淋巴细胞占优势的腹腔积液特征；腹腔积液结核分枝杆菌培养的阳性率低，新的分子生物学诊断技术GeneXpert MTB/RIF检测不适合应用于腹腔积液标本中，其诊断价值有待进一步研究；腹腔积液腺苷脱氨酶(ADA)活性增高（36 U/L为临界值）及T-SPOT.TB检测对于疾病的诊断具有很高的临床应用价值；腹膜病理活检亦有一定局限性；CT增强扫描联合多种征象进行分析有助于本病的诊断。

目前我国正处于以疾病预防控制机构为中心的结核病治疗模式向综合性结核病控制模式过渡的时期，定点医院在结核病诊断、治疗和病人管理中发挥着重要作用。病人管理对大多数刚转型的医院来说是一项新的公共卫生责任，面临着巨大的挑战。来自首都医科大学附属北京胸科医院的舒薇就我国结核病定点医院转型过程中的患者管理现状进行壁报交流。研究调查中国350家地市级以上定点医疗机构发现，我国现在患者管理存在四种管理模式：（1）以医院为基础的患者管理模式（22%），（2）转诊模式（23%），是指所有患者都被转移到社区卫生中心或疾控中心进行管理；(3)根据患者的实际情况混合1和2两种模式的组合模式。调查中有54 %的医院属于这一模式；(4)无管理模式：调查发现，1%的医院没有现有的病人跟踪和管理机制。350家医院中，有14家医院(5.3%)没有专职人员从事患者管理。在上述4种模式中，前一年失访比例分别为14.67%、7.12%、7.41%和68.00%。病人管理是结核病控制项目的重要组成部分。有效的、以病人为中心的管理模式依赖于不同机构间的良好协作。调查显示，在体制转换阶段，我国许多结核病医院病人管理仍然薄弱，亟待加强。

长沙市中心医院贝承丽医生关于“中国广泛耐药肺结核患者的死亡率及影响因素分析”的壁报交流引起了国外学者对中国广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）生存状态、生活质量及传播风险的高度关注。XDR-TB在全球范围内导致了极高的死亡率和社会经济负担，全球统计报道死亡率高达30%以上。中国是世界第三大结核病高负担国家，然而文献中对中国XDR-TB患者生存报道的数据相当有限，并可能低估了实际情况，可能是因为大多数XDR-TB患者在出院后失去随访，中国XDR-TB患者诊断后的生存状态尚未使用主动跟踪的方式来评估失访的问题。作者单位联合另外三家结核病医院（武汉市医疗救治中心、衡阳市第三人民医院、郴州市第二人民医院）深入调查了这一问题。将2013年3月至2015年2月在四个结核病医院首次诊断为XDR-TB的住院患者连续纳入研究组，在2017年2月通过电话或家访对患者或家属进行主动跟踪以获得患者的存活信息进行生存分析；并使用多变量Cox回归模型评估与死亡率相关的因素。研究结果显示：入选的67例患者中，51例（76％）为男性，异地转诊患者占63％，14例（21％）为原发广泛耐药，58例（86.8％）出院时痰涂片或培养仍为阳性。在32个月（IQR: 20.3-38.4) 的中位随访期间，有20例死亡病例，每1000人年的总死亡率为128，中位生存期仅为5.4（IQR：2.2-17.8）月； 其中17人（85％）出院后死亡，通过主动追踪的方式才获得死亡信息，从出院到死亡的中位间隔时间为8.4（IQR：2.0-18.2）月。在Cox比例风险回归模型中，体重指数（BMI）<18.5 kg / m2（校正风险比[aHR] = 4.5,95％置信区间[CI]：1.3-15.7，P = 0.017），吸烟（aHR = 4.7,95％CI ：1.7-13.2，P = 0.004），或有合并症（包括心脏、肺、肝、肾脏疾病或自身免疫疾病等）（aHR = 3.5,95％CI：1.3-9.4，P = 0.013）是死亡风险独立相关因素。这项研究揭露了中国XDR-TB的严峻疫情：原发耐药占相当大的比例，死亡率高，有传染性的患者在社区活动时间长、传播的潜在风险大。这一发现呼吁我们采取紧急行动，包括提供高治愈和姑息治疗机会的方案、社区参与和感染控制，以加强XDR-TB患者的管理。

根据世界卫生组织的最新报告，目前全球结核病的发现率非常不理想，对于14岁以下儿童，结核病的发现率小于50%，如果是小于5岁的儿童，这个比例小于25%。这种情况与以下几个原因有关：1. 儿童缺少足够的力量排痰，因此常规呼吸道标本不容易取得。2. 胃液检查是呼吸道标本的替代，但是胃液抽取是侵入性操作，不适合常规开展。3. 儿童标本的检出率显著小于成人标本。因此，为了提高儿童结核病的检出率，急需一种更好的儿童结核病筛查手段。Xpert MTB/RIF Ultra检测试剂盒是一种快速结核病诊断方法，研究报道其敏感性超越了前一代（Xpert MTB/RIF）。另外有研究也表明Xpert MTB/RIF检测重症儿童结核病患儿粪便标本的检出率接近胃液检测。因此，研究者认为Xpert MTB/RIF Ultra检测粪便标本有可能在一定程度上替代上胃液检测，这有可能提供一种快速、敏感，同时标本容易获取的检测策略。一项前瞻性队列研究纳入了超过100例疑似儿童肺结核的标本进行检测，同时比较了Xpert MTB/RIF Ultra和第一代Xpert MTB/RIF用于儿童上呼吸道标本（包括胃液）和粪便标本的检测效率。中期研究结果表明，Xpert MTB/RIF Ultra在胃液的检测上，敏感性显著优于前一代（47.1%对29.4%），而Xpert MTB/RIF Ultra对胃液和粪便的检出率相仿（47.1%对41.2%），两者检出率均优于Xpert MTB/RIF用于呼吸道标本。但是在此过程中，研究者也发现Xpert MTB/RIF Ultra用于粪便检测可能出现假阳性结果。对此，研究者认为Xpert MTB/RIF Ultra检测粪便标本可以用于儿童结核病的初筛，替代传统的检测策略，提高儿童（尤其是幼儿）的结核病早期检出率。该项目仍在进行，后续研究会对假阳性结果继续评估。

几位青年研究者的报告严谨、思路清晰，涉及结核病的基础研究、诊断、治疗、管理等多个方面，展现出中国年轻医生专业素质和精神风貌，引起与会代表极大关注。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。让我们期待更多中国青年研究者蓄力待发，扬帆起航！

信息来源：结核帮

作者（CTCTC：宋艳华、夏露、唐佩军、张培泽、陈禹、舒薇、贝承丽、刘旭辉）